Dados do Trabalho

Título

Atividade anti-Toxoplasma gondii do composto MMV021013 e seleção de parasitos resistentes

Introdução

A toxoplasmose é uma infecção causada pelo protozoário Toxoplasma gondii, o qual possui a capacidade de infectar praticamente todos os vertebrados de sangue quente. Esta infecção pode ser grave ou fatal em indivíduos imunocomprometidos, bem como causar defeitos congênitos graves em crianças cuja mãe adquiriu a infecção durante a gestação. Os medicamentos disponíveis atualmente para o tratamento da toxoplasmose possuem efeitos colaterais tóxicos e exigem cursos prolongados que variam de semanas a mais de um ano. Portanto, a pesquisa de novos candidatos para o tratamento da toxoplasmose é imperativa. O composto MMV021013 é uma 2-piridil-4-aminopirimidina com ação contra Mycobacterium, Trypanosoma e Leishmania que compõe a coleção “Pathogen Box” disponibilizada pela organização “Medicine for Malaria Venture”. Com base em sua estrutura química, tem sido proposto que a metionina aminopeptidase seja seu alvo de ação.

Objetivo(s)

O presente trabalho visou a caracterização da atividade anti-T. gondii do composto MMV021013 e de sua citotoxicidade contra células de mamíferos, bem como a investigação do seu possível mecanismo de ação anti-T. gondii.

Material e Métodos

Realizou-se a determinação dos valores de Concentração Efetiva 50% (CE50), Concentração Citotóxica 50% (CC50) e Índice de Seletividade (IS) do composto MMV021013, utilizando-se o fármaco pirimetamina como controle positivo. Os ensaios para avaliação da atividade antiparasitária foram realizados utilizando-se taquizoítas de T. gondii da cepa RH que codifica uma cópia transgênica de β-galactosidase, os quais foram mantidos em monocamadas de fibroblastos de prepúcio humano (HFF). Os ensaios de citotoxicidade foram realizados utilizando-se monocamadas de HFF e o IS foi dado pela razão entre a CE50 e a CC50.

Resultados e Conclusão

O composto MMV021013 apresentou valores de CE50 e CC50 de 0,19 µM e 8,17 µM, respectivamente, resultando em um IS de 43. Após o aumento gradual na concentração do fármaco, até o momento foram obtidos parasitos capazes de sobreviver na presença do composto na concentração de 0,8 µM. Conclusões: A avaliação da eficácia do composto MMV021013 em animais infectados com T. gondii se mostra promissora, considerando sua seletiva atividade contra o parasito e sua boa disponibilidade oral. Planeja-se sequenciar o gene que codifica a metionina aminopeptidase em parasitos resistentes, a fim de identificar as mutações associadas ao fenótipo de resistência.

Palavras-chave

Toxoplasmose, 2-piridil-4-aminopirimidina, reposicionamento, MMV021013, ensaios pré-clínicos.