Dados do Trabalho

Título

Atividade antiplasmodial de compostos inibidores de aurora quinase-2 de Plasmodium spp

Introdução

A malária continua sendo um pesado fardo de saúde pública e socioeconômico nas regiões tropicais e subtropicais do globo. O aparecimento de cepas resistentes a praticamente todos os tratamentos preconizados ressalta a necessidade urgente de identificar novas terapias antimaláricas com novos mecanismos de ação, enfatizando a necessidade de novas estratégias no tratamento, prevenção e controle da doença. PfArk-2, proteína serina/treonina quinase relacionada a aurora, foi identificada no quinoma de P. falciparum e mostra ser essencial para o desenvolvimento do parasito em diferentes estágios de seu ciclo de vida. Assim, este alvo é atrativo para o desenvolvimento de novos antimaláricos multi-estágio.

Objetivo(s)

O objetivo do presente trabalho foi validar experimentalmente compostos inibidores contra PfArk-2, a partir de estratégias de quimioinformáticas fundamentadas em modelos baseados em volume e forma molecular.

Material e Métodos

Uma vez desenvolvido e validado modelo computacional, uma triagem virtual da biblioteca comercial ChemBrige foi realizada, e um total de seis compostos foram adquiridos e testados. Foram utilizados ensaios fluorimétricos SYBR Green para avaliar a atividade antimalárica in vitro. A citotoxidade dos compostos foi avaliada através de ensaio de MTT, e para análises de inibição de conversão de oocinetos foi utilizando linha P. berghei Ooluck.

Resultados e Conclusão

Os compostos foram testados inicialmente à 5 μM contra a cepa 3D7 e todos apresentaram inibição acima de 80%. Dentre estes, foram observados valores de EC50 < 100 nM para os compostos LDT715-720, tanto para a cepa 3D7 (cloroquina sensível) quanto para a Dd2 (cloroquina resistente). Além disso, ensaios de citotoxicidade em células de mamífero COS-7 e HepG2, indicam baixa toxicidade, sendo observados valores de IS > 15, exceto LDT720. Adicionalmente, avaliou-se a capacidade de inibição do desenvolvimento in vitro de oocinetos em P. berghei, mostrando que LDT719 e LDT720 têm a capacidade de inibição superior a 90% na concentração de 10 µM.
Em suma, foi demonstrado que o modelo de triagem virtual foi bem sucedido, levando a identificação de cinco compostos ativos (EC50 < 100nM) contra P. falciparum, pouco citotóxicos para células de mamíferos e com potencial bloqueio de transmissão.

Palavras-chave

malária, Plasmodium, antimaláricos, aurora quinase, P. falciparum.