Dados do Trabalho

Título

Método alternativo para obtenção de 4-aminoquinazolinas via sililação-aminação mediada por hexametildisilazano: síntese e avaliação antimicobacteriana

Introdução

Heterociclos contendo nitrogênio, como quinazolinas, desempenham um papel significativo na descoberta e desenvolvimento de fármacos. Tem sido descrito que 4-aminoquinazolinas são possíveis inibidoras do citocromo bd oxidase de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), um importante alvo molecular para obtenção de compostos anti-TB. O método clássico para sintetizar 4-aminoquinazolinas consiste na cloração na posição 4 das quinazolin-4(3H)-onas com aminação subsequente através da reação de SNAr. Há desvantagens críticas nesta abordagem, tais como: a) o uso de agentes de cloração perigosos e prejudiciais ao meio ambiente; e b) a instabilidade química inerente das 4-cloroquinazolinas. Como alternativa, a literatura reporta que hidróxi N-heterociclos podem ser sililados por hexametildisilazano (HMDS) in situ e aminados em uma etapa.

Objetivo (s)

O objetivo do presente estudo foi fundamentado no desenvolvimento de metodologias sintéticas alternativas com melhor eficiência e menor impacto ambiental para obtenção de novos candidatos a fármacos antimicobacterianos. Adicionalmente, o presente trabalho tem como objetivo avaliar o potencial antimicobacteriano das substâncias sintetizadas.

Material e Métodos

A rota sintética consiste em duas etapas: ácidos antranílicos substituídos foram fundidos com tioacetamida dando origem aos materiais de partida 2-metilquinazolin-4(3H)-onas substituídas na posição 6. Posteriormente, os materiais de partida 2-metilquinazolin-4(3H)-onas foram submetidos a uma sililação-aminação mediada por hexametildisilazano (HMDS) para dar origem a uma série de 4-aminoquinazolinas. A concentração mínima inibitória (CIM) das substâncias foi estabelecida pelo método REMA (Resazurin Microtitre Assay) sobre a cepa H37Rv de Mtb, utilizando isoniazida (INH) como controle positivo.

Resultados e Conclusão

Os materiais de partida 2-metilquinazolin-4(3H)-onas foram sintetizados com rendimentos entre 52-76%; na segunda etapa, a síntese foi realizada em condições adaptadas de métodos já descritos na literatura com rendimentos entre 84-99%. Após cromatografia em coluna, foi obtida pureza relativa dos compostos acima de 98% em HPLC. A comparação entre a eficiência do método clássico com a abordagem utilizando HMDS mostrou superioridade dos rendimentos desse protocolo isento de solvente (pelo menos 53% maiores). As substâncias sintetizadas apresentaram CIM variando entre 7,30 uM e 80,22 uM contra a cepa H37Rv.

Palavras-chave

4-aminoquinazolinas; hexametildisilazano; Mycobacterium tuberculosis; citocromo bd oxidase

Agradecimentos

CNPq/FAPERGS/CAPES/BNDES