Dados do Trabalho

Título

Novas 4-aminoquinolinas: Síntese, inibição da enoil-redutase de Mycobacterium tuberculosis, atividade antitubercular, SAR e avaliação pré-clínica

Objetivo (s)

Sintetizar e caracterizar uma série de 4-aminoquinolinas como estratégia para obtenção de moléculas candidatas a fármacos para o tratamento de tuberculose.

Material e Métodos

Os compostos planejados foram sintetizados utilizando metodologias clássicas já descritas na literatura. As moléculas foram caracterizadas estruturalmente e a pureza relativa foi determinada utilizando HPLC. Os compostos foram avaliados contra a cepa H37Rv de M. tuberculosis e cepas multiresistentes, a citotoxicidade das moléculas foi avaliada em células HepG2 e VERO, estabilidade química e metabólica, solubilidade e permeabilidade das estruturas foi também realizada. A atividade intracelular foi avaliada em um modelo de macrófago infectado por M. tuberculosis enquanto que a avaliação da genotoxicidade foi realizada utilizando o ensaio de cometa alcalino. Finalmente, a avaliação da eficácia in vivo utilizando um modelo murino de TB foi realizada.

Resultados e Conclusão

O composto mais efetivo da série sintetizada foi 87 vezes mais potente como inibidor enzimático e 32 vezes mais potente contra a cepa H37Rv quando comparado com moléculas da mesma classe química. Estas estruturas foram também ativas contra cepas multirresistentes, não apresentaram toxicidade aparente para as células de mamíferos e apresentaram perfis ADME in vitro favoráveis. Além disso, algumas moléculas foram ativas num modelo intracelular de infecção por tuberculose (TB), não apresentaram sinais de genotoxicidade ou presença de toxicidade aguda quando avaliadas em modelos in vivo. Além disso, um dos compostos sintetizados apresentou um efeito bacteriostático num modelo murino de TB semelhante ao fármaco de primeira linha etambutol. Em suma, essa classe química forneceu moléculas candidatas a fármacos para o tratamento da tuberculose com mecanismo de ação definido (inibição da enoil-redutase de Mtb) e capacidade de reduzir a infecção em um modelo de TB utilizando camundongos.

Palavras-chave

Tuberculose; Cepas multirresistentes; InhA; Atividade in vivo; Candidato a droga antitubercular

Agradecimentos

CNPq/FAPERGS/CAPES/BNDES