Dados do Trabalho

Título

Uma nova perspectiva para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica baseada na analogia dos mecanismos de degeneração do neurônio causadas por parasitos

Introdução

Os mecanismos patogénicos que causam doenças neurodegenerativas representam uma peça no quebra-cabeça na patogênese da esclerose lateral amiotrófica (ELA). A ELA é uma doença neurodegenerativa heterogênea, não só geneticamente, mas também clinicamente, devido à variabilidade de fatores ambientais. Nesta linha, os agentes infeciosos (vírus, bactérias, fungos e protozoários), estão relacionados a patogenia da doença. Dentre estas, as infeções parasitárias causadas por Toxoplasma gondii e Plasmodium falciparum são relevantes devido aos mecanismos fisiopatológicos, causando lesões cerebrais pela excitotoxicidade do glutamato e neuroinflamação pelo dano as células endoteliais do cérebro, respetivamente. No Brasil, cerca de 80% da população é infectada pelo parasito protozoário T. gondii e 20 % infectada com o parasito protozoário P. falciparum. Ambas as patogenias podem evoluir para a forma grave causando lesões neurológicas. No entanto, o tratamento da ELA é recomendado o Riluzole e Edaravone, que atuam no mecanismo de excitotoxicidade e estresse oxidativo, respectivamente. O sinergismo da neurodegeneração causada por parasitos e pela ELA esporádica pode revelar mecanismos alvos sinérgicos para a quimioterapia da ELA e consequentemente para as parasitoses.

Objetivo (s)

Neste trabalho é proposto o processo de reposicionamento de fármacos que atuem nos mecanismos de interação complexa entre excitotoxicidade do glutamato, disfunção mitocondrial, ativação glial, dobramento incorreto de proteínas, dano oxidativo destacando o valor dos perfis de interação molecular na descoberta de novas terapias multicomponentes para o tratamento de ELA.

Material e Métodos

Obtivemos as estruturas dos fármacos relacionados no banco de dados PUBCHEM (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) e realizamos a busca de estruturais similares no banco de dados CHEMBL (https://www.ebi.ac.uk/chembl/). Em seguida, as estruturas foram agrupadas pelo programa DATAWARRIOR por similaridade estrutural. Após o agrupamento, os fármacos foram avaliados pela ferramenta ADEMT (http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar2/).

Resultados e Conclusão

Foi possível identificar 169 estruturas a partir da função subestruturas e 20 pela função de similaridade (60%) no banco de dados do CHEMBL. Dentro desse conjunto de compostos 25% já estão aprovados pelo FDA e estabeleceram os agrupamentos com a totalidade dos compostos. Já na avaliação pelo ADMET identificamos 65% dos compostos dentro da regra dos 5 de Lipinski. Desta forma, foi possível identificar um conjunto de compostos que reuni características similares aos fármacos utilizados para mitigar os efeitos neurodegenerativos.

Palavras-chave

Esclerose lateral amiotrófica, reposicionamento de fármacos, doenças neurodegenerativas, parasitos neurodegenerativos

Agradecimentos

Programa de Iniciação Científica da Universidade Iguaçu