Dados do Trabalho

Título

Terapia experimental combinada com benznidazol e amiodarona em modelo murino de infecção aguda por Trypanosoma cruzi

Introdução

A cardiomiopatia chagásica (CC) é a manifestação clínica mais relevante da doença de Chagas (DC) devido à morbidade e mortalidade. O tratamento etiológico da DC é restrito ao benznidazol (Bz) e Nifurtimox, que apresentam falhas terapêuticas e efeitos colaterais. Atualmente, a amiodarona (AMD) é o antiarrítmico mais seguro e eficaz, disponível para tratamento clínico da DC. Em 2015, o BENEFIT mostrou que o único grupo de pacientes crônicos que apresentou redução nas internações hospitalares e no risco de morte associado a eventos cardiovasculares, era de participantes tratados com AMD em associação com Bz. No entanto, o efeito da AMD na CC ainda é pouco estudado, assim como sua interação com fármacos utilizadas no tratamento etiológico.

Objetivo (s)

Avaliar o efeito da AMD na CC, assim como sua interação com o Bz, em modelo in vitro e in vivo.

Material e Métodos

Testamos a interação in vitro do Bz e AMD em ambas as formas infectivas do parasito, usando o método de proporções-fixas. Avaliamos também o impacto do tratamento na reversão de danos ao citoesqueleto de células cardíacas (CM) infectadas com Trypanosoma cruzi por imunofluorescência e microscopia eletrônica. Para testes in vivo, utilizamos o modelo murino de fase aguda da DC. O efeito tripanocida in vivo do tratamento foi avaliado pelo método Pizzi-Brener. Além disso, analisamos: (i) a função cardíaca dos animais, por eletrocardiograma; (ii) a redução da inflamação e fibrose no tecido cardíaco, através de histopatologia; e (iii) quantificação dos níveis de citocinas por citometria de fluxo.

Resultados e Conclusão

Inicialmente, nos ensaios in vitro, observamos que a interação do Bz e AMD foi aditiva. O tratamento com a combinação Bz/AMD, em CM infectadas, gerou um fenótipo semelhante ao Bz em monoterapia, com reversão parcial do dano ao citoesqueleto gerado pela infecção. Usando o modelo murino de fase aguda da DC, observamos que a combinação Bz/AMD foi mais eficiente em reduzir o pico de parasitemia do que os tratamentos em monoterapia. Outra vantagem terapêutica observada na combinação Bz/AMD foi a redução da produção de IL-6 no tecido cardíaco, que parece estar relacionada à diminuição da duração da onda P, à frequência de animais acometidos por arritmias e à manutenção da integridade das junções comunicantes. Nosso estudo validou o reposicionamento da AMD como agente tripanocida. Além de sugerir sua combinação com Bz como possível protocolo terapêutico mais eficientes no tratamento da DC.

Palavras-chave

doença de Chagas, benzonidazol e amiodarona.

Agradecimentos

FAPERJ, CAPES e Cnpq.