Dados do Trabalho

Título

Desenvolvimento racional de novos antimaláricos derivados β-carbolínicos: Da identificação in silico de novos alvos à inibição experimental da malária cerebral

Objetivo (s)

Avaliar a ação antimalárica in silico e in vivo de uma nova série de compostos derivados de alcaloides β-carbolínicos e propor um possível mecanismo de ação.

Material e Métodos

A triagem virtual in silico com as 20 estruturas químicas virtuais foi realizada contra 34 alvos farmacológicos do P. falciparum depositados no BraMMT. Os alcaloides foram sintetizados no Núcleo de Pesquisas em Química Biológica (UFSJ). A atividade antiplasmodial dos compostos foi avaliada in vitro contra a cepa de P. falciparum W2 através da técnica SYBR GREEN. A viabilidade celular foi avaliada in vitro contra a linhagem de fibroblastos de pulmão humano WI-26-VA4 pelo ensaio colorimétrico MTT. As propriedades físico-químicas foram analisadas in silico pela plataforma SwissADME e a farmacocinética de absorção foi estimada pela plataforma AdmetSar. A atividade antimalárica in vivo foi avaliada utilizando o teste curativo e supressivo com modificações frente à camundongos fêmeas C57BL/6 (UFJF, protocolo nº 022/2020) infectadas com P. berghei ANKA. Foram analisados aspectos macroscópicos e/ou histopatológicos de tecido cerebral. A citotoxicidade in vitro contra a células de mamíferos foi avaliada pelo método MTT utilizando macrófagos obtidos da cavidade peritoneal de camundongos BALB/c. As análises estatísticas foram realizada com o software GraphPad Prism versão 5.0.

Resultados e Conclusão

Dentre os compostos, sete estruturas demostraram potencial para interagir com as proteínas PfPK7, PfGrx1 e PfATP6 do P. falciparum. Sendo assim, foram sintetizados os 7 compostos (3–6 e 8–10). Os compostos não afetaram a viabilidade celular até a maior concentração testada (100 μM). A concentração inibitória (IC50) determinada pelo método SYBR GREEN variou de 0,51 a 1,82 μM. O composto 10 apresentou os melhores resultados para o P. falciparum cepa W2 (IC50=0,51 μM) e índice de seletividade (IS >196). Verificou-se que as propriedades físico-químicas e farmacocinéticas in silico são favoráveis à administração oral. O composto 10 apresentou os melhores resultados contra a malária cerebral, com valores de inibição do crescimento parasitário no 5º dia pós-infecção tanto para ensaios curativos (67,9%) quanto supressivos (82%). Além disso, este composto foi capaz de prolongar a sobrevida dos camundongos e protegê-los contra o desenvolvimento do modelo experimental de malária cerebral (>65%). Portanto, este alcaloide mostrou atividade promissora para o tratamento da malária.

Palavras-chave

malária, malária cerebral, β-carbolínicos

Agradecimentos

CAPES, CNPq, FAPEMIG, UFSJ e UFJF