Dados do Trabalho

Título

Identificação da atividade antiplasmodial in silico e in vitro de derivados de N –acilhidrazona

Introdução

A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Plasmodium, sendo o Plasmodium falciparum responsável pelos casos clínicos mais graves de malária humana. Com o aumento da resistência aos antimaláricos é urgente a busca de novos medicamentos para combater a malária. Embora a busca por novos antimaláricos seja desafiadora, as ferramentas computacionais auxiliam o desenvolvimento de medicamentos mais promissores, sendo estratégias significativas no desenvolvimento de fármacos. As N-acilhidrazonas são derivados hidrazônicos, possuem atividades biológicas para diferentes alvos moleculares.

Objetivo (s)

Avaliar in silico e in vitro a atividade antiplasmodial de 7 compostos sintéticos derivados da classe das N-acilhidrazonas (AH1-AH7).

Material e Métodos

Neste trabalho, a atividade antiplasmodial in vitro dos compostos foi avaliada usando o método tradicional em cepas P. falciparum cloroquina resistente (W2) (IC50 <1 µM) e citotóxica contra a linhagem de fibroblasto de pulmão humano (WI-26 VA-4) usando método colorimétrico MTT (LC50 > 100 µM). Os compostos foram selecionados para o estudo in silico, onde foram submetidos a um processo de triagem virtual inversa, utilizando o Banco Brazilian Malaria Molecular Targets (BraMMT). Avaliamos quanto às suas propriedades físico-químicas e farmacocinética, seguindo os critérios da regra dos cinco de Lipinski, utilizando o programa SwissADME e ADMESar.

Resultados e Conclusão

Os compostos AH1, AH2, AH4 e AH5 foram ativos e todos os compostos não demonstraram toxicidade. Contudo, dentre os resultados in vitro, os compostos AH1, AH4 e AH5 apresentaram os melhores valores de IC50 (0,19 ± 0,10 µM); (0,09 ± 0,05 µM); (0,07 ± 0,07 µM), respectivamente, e alto índice de seletividade (IS) > 100. A partir dos valores de energia gerados pelo programa AutoDock Vina, foi possível verificar que o composto AH1 não apresentou a menor energia ligação entre os compostos testados. O composto AH5 obteve energia de ligação inferior que o ligante cristalográfico para 12 alvos, apresentando baixa seletividade. O composto AH4 apresentou os menores valores de energia de ligação para 4 alvos, tendo a menor energia de ligação para o alvo Plasmodium falciparum purine nucleoside phosphorylase (PfPNP) (PDB: 3PHC). Os compostos AH4 e AH5 não violaram nenhum dos parâmetros físico-químicas e farmacocinética analisados, apresentando-se compatíveis com a predição de boa disponibilidade pela via oral. Evidenciando como potenciais candidatos ao desenvolvimento de novos antimaláricos.

Palavras-chave

Malária; Plasmodium falciparum; N-acilidrazonas; Modelagem molecular.

Agradecimentos

CNPq, Capes, FAPEMIG e UFSJ.